病例讨论 | 浙二神外周刊（第94期）--颅内表皮样囊肿自发破裂伴血清CA-199显著升高一例
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病史简介
患者，男，47岁，因“头痛2月，加重伴发热3天”入院。
患者两月前无明显诱因下出现头痛，不剧，为持续性胀痛，休息时可缓解；无恶心呕吐，无肢体抽搐，无意识障碍。当时未重视，未就诊。三天前突发头痛加重，伴发热，入当地医院检查提示颅内占位，予脱水、降颅压治疗；随后症状逐渐加重，出现恶心呕吐，言语含糊，视物模糊，意识不清，遂转至我院。
既往体健，无外伤、手术史。
诊疗经过
入院查体：T：38.3℃，昏睡，颈颈强直，左眼对光反射迟钝，余查体欠配合。头颅CT提示6.7cm×6.9cm×5.5cm；病灶内可见液平，上层液体CT值约为-110，下层CT值约为+15（图1A，B）。头颅MRI检查提示同部位囊性病变，T1相呈下层低信号、上层高信号，T2相呈稍高至高信号；另，右侧脑室前角、脑沟内可见多发病灶，T1、T2相均呈高信号（图1C-E)。患者影像诊断尚不明确，为排除颅内转移瘤，遂进一步检测其血清肿瘤标志物提示：CA-125、CA-242、CEA均升高，CA-199升高尤其显著（12,000U/ml，正常范围0-37U/ml）。
图1. 该患者影像及病理资料。术前CT （A， B）提示颅内形状不规则低密度占位，自鞍上池延伸至左侧脑室前角。病灶内可见液平。磁共振（C-E）显示双侧脑室前角、脑沟内多发异常信号影；T1加权（C）可见左侧脑室前角显示下层低信号、上层高信号的病灶主体，T2加权（D）可见稍高及高信号病灶，强化不明显（E）。术中见肿瘤呈囊性，囊内为脂质样内容物，囊壁HE染色（G）提示复层扁平上皮，可见结缔组织附着。免疫组化（H）示CA-199强染色。
进一步追问病史，并完善胸腹部CT，以排除其他部位导致CA-199升高的常见癌性和非癌性疾病；相关检查均未见明显异常。该患者诊断考虑颅内囊性病变伴破裂。患者有明显颅高压症状，遂行开颅病变切除术。术中可见病变为囊性，内含黄色脂质样物质（图1F），吸除肿瘤内容物并予囊腔反复冲洗，囊肿包膜予近全切除。术后持续腰大池置管引流辅助廓清脑脊液内残余囊肿内容物。术后病理证实为颅内表皮样囊肿（图1G）。免疫组化显示CA-199染色强阳性（图1H），CA-125、CEA中等强度染色，CA-242阴性。术后复查MRI显示脂质样物质基本清除（图2A，B），术后第10天患者血清肿瘤标志物水平仍处于极高水平（图2K）。
术后随访
患者术后2周顺利出院，未遗留神经系统功能缺失。密切随访患者磁共振并检测血清肿瘤标志物，术后2个月复查血清CEA、CA-125、CA-242已恢复至正常水平，CA-199也显著回落，并在此后的随访中呈持续下降。术后第38个月复查，CA-199出现了反弹（图2I-K），同期MRI复查提示残余病变增大。由于患者无明显症状，遂未对其进一步干预，继续随访观察。
图2. 患者随访资料。术后1个月磁共振（A，B）、术后2个月磁共振（C，D），术后1个月磁共振、术后半年磁共振（E，F）以及术后1年半磁共振（G，H）提示残余肿瘤逐渐缩小， CA-199同步下降。术后3年的磁共振（I，J）提示左侧颅底处肿瘤增大，CA-199水平也相应地从41.7U/ml 上升至47.0 U/ml。
讨论
颅内表皮样囊肿约占所有颅内肿瘤性病变的0.2~1.8%，颅内表皮样囊肿好发于桥小脑角（50%），其次是鞍旁、基底池、侧裂池、松果体区和脑室系统[1-3]。除非发生破裂，表皮样囊肿临床症状一般比较轻微[1]。术前多数仅需通过影像即可作出诊断，但有时和其他囊性病变仍难以鉴别[2]。在本例报道中，患者因囊肿破裂寻求诊治，其入院磁共振检查表现并不典型，但患者血清CA-199水平极度升高则有重要的提示意义。患者术后免疫组化提示囊壁CA-199染色强阳性，术前血清CA-199显著升高，而术后则逐渐降低：由此可推断该患者血清CA-199源自颅内表皮样囊肿。我们对该患者术后血清CA-199进行了监测并复查磁共振，研究CA-199水平和MRI表现之间的联系。查阅文献未发现类似报道。
在CT上，颅内表皮样囊肿呈低密度，10~25%的病例可有钙化[2]。在磁共振上，T1加权相呈低信号至高信号不等，但在T2加权相通常呈高信号；黑水成像（T1-FLARE）和弥散加权成像（DWI）有助于鉴别其他的囊性病变，但有时仍难以明确诊断。颅内表皮样囊肿自发性破裂罕见，多数情况下其破裂流出的胆固醇结晶会沿着蛛网膜下腔和脑室系统播散，磁共振上呈多发病变表现。本例表皮样囊肿主体位于左侧脑室前角，破裂时其脂质内容物漏入脑室，同时脑脊液也涌入囊腔。脂质不溶于脑脊液，且密度较低，因此在磁共振上可见分层。
针对破裂表皮样囊肿的处理包括激素和抗生素等对症治疗和手术切除[4]。文献推荐术中生理盐水和氢化可的松溶液充分冲洗[5]。本病例由于肿瘤巨大，并与侧脑室相通，且囊肿内容物随脑脊液播散，病变难以全切；因此我们术后予以持续腰大池置管引流术，以加速脑脊液内囊肿内容物的廓清。
Takeshita认为，表皮样囊肿患者血清CA-199水平不一，与表皮样囊肿腺体数量、囊壁厚度、位置以及血脑屏障的存在有关[6]。本例囊壁免疫组化提示CA-199强阳性，且血脑屏障有破坏，可以解释其血清CA-199的显著升高。我们认为该病例囊肿内容物破入脑室引起无菌性室管膜炎和脑膜炎，导致血脑屏障通透性升高，CA-199进入体循环。血清CA-199在术后10天内保持较高水平，可能和室管膜炎致血脑屏障通透性持续增高及CA-199半衰期较长有关。CA-199在手术2个月后缓慢下降，则归因于囊内容物逐渐清除吸收，室管膜炎好转。术后第38个月的随访复查显示血清CA-199和磁共振表现有密切的关系。囊肿破裂并非CA-199升高的唯一原因，囊肿增大会形成更多分泌CA-199的腺体，也会引起血清CA-199的升高；本例患者术后磁共振随访证实了两者的相关性。
我们也监测了该患者的其他肿瘤标志物，如CEA、CA-125、CA-242等。这些肿瘤标志物与CA-199类似，亦通过上皮组织产生，因此患者CEA、CA-125升高，免疫组织化学染色上也能观察到染色。但患者CA-242在免疫组织化学染色上是阴性的，可能和标本取样不完整有关。因为术中肿瘤无法全切，且部分肿瘤囊壁已被吸除无法取样。
随后我们对本院近年来有血清肿瘤标记物检测的41例颅内表皮样囊肿患者进行了回顾性队列研究，得出与本病例一致的结果。其中12例患者血清CA-199超过了正常高限（37U/ml）；颅内表皮样囊肿患者血清CA-199水平（48.19±73.88U/ml）明显高于健康对照组（7.0±4.1U/ml，p<0.001）。CA-199的诊断价值尚需更多前瞻性研究和随访来证实。该病例和上述队列研究再结合其他研究者的研究结果，提示了CA-199对颅内表皮样囊肿的诊断和随访可能具有重要的价值。
本例报道首次提示了血清CA-199在颅内表皮样囊肿诊断和随访中的潜在价值。对急性起病、沿脑室系统播散的颅内多发占位性病变，并伴有血清CA-199升高的患者，应当考虑颅内表皮样囊肿破裂的可能。病变切除，并辅以腰大池置管持续引流，是此类患者治疗的主要策略。
参考文献
注：
该病例报道已发表于BMCNeurol. 2015 Oct 12;15. A case report of spontaneous rupture of intracranialepidermoid cyst with dramatic increase of serum carbohydrate antigen 199: athree-year follow-up study.
回顾性队列研究已发表于Oncotarget.2017 Jan 10;8(2). The implication of tumor biomarker CA19-9 in the diagnosis ofintracranial epidermoid cyst.
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科罗津奇研究生整理，闫伟副主任医师、吴群主任医师校审，张建民主任终审。）
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